АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА УРОКИНАЗНОГО ТИПА В ОПУХОЛЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Кузнецова О.М.¹, Березов Т.Т.¹, Овчинникова Л.К.², Тулеуова А.А.³, Гришкевич М.В.³, Назаренко А.Ю.¹, Мамедов У.Р.³, Катунина А.М.³, Карабекова З.К.³, Воротников И.К.³*

Представлены данные сравнительного иммуноферментного определения активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) в цитозоле опухолей 248 больных раком молочной железы (РМЖ), из них 76 (31%) с T₁N₀M₀ стадией и 172 (69%) с T₂N₀M₀ стадией. Выявлено, что уровни uPA в опухоли больных РМЖ были достоверно выше, чем в непораженной опухолевым процессом ткани этого органа. Содержание uPA было выше при дольковом инфильтративном РМЖ, чем при протоковом как при T₁N₀M₀, так и при T₂N₀M₀ стадиях болезни. Самые высокие уровни uPA отмечены у больных РМЖ с 3 степенью злокачественности опухоли. Не обнаружено достоверной связи показателей uPA с гормоночувствительностью опухоли к эстрогенам и прогестерону. Однофакторный и многофакторный анализы содержания uPA в цитозольной фракции опухоли у больных РМЖ T₁N₀M₀ стадии не выявили их значимой роли в прогнозе болезни, однако у пациенток при T₂N₀M₀ стадии с ранним рецидивом, содержание uPA в опухоли было почти в 3 раза выше. Математический анализ полученных данных позволил выявить пороговый уровень uPA в ткани РМЖ, при котором наиболее часто у больных выявляли рецидив болезни - это концентрация uPA ³ 1 нг/мг белка.

Ключевые слова: рак молочной железы, uPA, прогноз

ЛИТЕРАТУРА

1.      Герштейн Е.С., Талаева Ш.Ж., Сандыбаев М.Н., Кушлинский Н.Е. Клиническая роль системы активации плазминогена в опухолях человека //Молекулярная медицина, 2007. №1.С.4-8.

2.      Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биологические маркеры опухолей в клинике – достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина, 2008. №3. C.48-55.

3.      Allen B.J., Tian Z., Rizvi S.M. et al. Preclinical studies of targeted alpha therapy for breast cancer using 213Bi-labelled-plasminogen activator inhibitor type 2 // Br. J. Cancer., 2003. Vol.88, №.6. Р.944-950.

4.      Arens N., Gandhari M., Bleyl U., Hildenbrand R. In vitro suppression of urokinase plasminogen activator in breast cancer cells a comparison of two antisense strategies // Int. J. Oncol., 2005. Vol.26, №.1. Р.113-119.

5.      Bauer T.W., Liu W., Fan F. et al. Targeting of urokinase plasminogen activator receptor in human pancreatic carcinoma cells inhibits c-Met- and insulin-like growth factor-I receptor-mediated migration and invasion and orthotopic tumor growth in mice // Cancer Res., 2005. Vol.65, №17. Р.7775-7781.

6.      Ceccarelli F., Fuso A., Civitelli L. et al. Urokinase expression in course of benign and malignant mammary lesions: comparison between nodular and healthy tissues//Cancer Res. Clin. Oncol., 2010. Vol.136. №1. P.157-163.

7.      Croucher D., Saunders D., Stillfried G., Ranson M. A structural basis for differential cell signalling by PAI-1 and PAI-2 in breast cancer cells // Biochem. J., 2007. Vol.408. P.203-210.

8.      Duffy M.J. Predictive markers in breast and other cancers: a review // Clinical Chemistry, 2005. Vol.51. №3. Р.494–503.

9.      Hildenbrand R., Schaaf A., Dorn-Beineke A. et al. Tumor stroma is the predominant uPA-, uPAR-, PAI-1-expressing tissue in human breast cancer: prognostic impact//Histol Histopathol., 2009. Vol.24. №7. P.869-77.

10.  Jo M., Thomas K.S., Wu L., Gonias S.L. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor inhibits cancer cell growth and invasion by direct urokinase-independent effects on cell signaling // J. Biol. Chem., 2003. Vol.278. №47. Р.46692-46698.

11.  Lamy P., Verjat T., Servanton A. et al. Urokinase-type Plasminogen Activator and Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 mRNA Assessment in Breast Cancer by Means of NASBA Correlation With Protein Expression // Am. J. Clin. Pathol., 2007. Vol.128. P.404-413.

12.  Minisini D., Fabbro C., Loreto M. et al. Markers of the uPA System and Common Prognostic Factors in Breast Cancer // Am. J. Clin. Pathol., 2007. Vol.128. P.112-117.

13.  Qin W., Zhu W., Hewett J. et al. uPA is upregulated by high dose celecoxib in women at increased risk of developing breast cancer // BMC Cancer, 2008. Vol.8. P.298.

14.  Reuning U., Sperl S., Kopitz C. et al. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR): development of antagonists of uPA/uPAR interaction and their effects in vitro and in vivo // Curr. Pharm. Des., 2003. Vol.9. №19. Р.1529-1543.

15.  Schweinitz A., Steinmetzer T., Banke I.J. et al. Design of novel and selective inhibitors of urokinase-type plasminogen activator with improved pharmacokinetic properties for use as antimetastatic agents // J. Biol. Chem., 2004. Vol.279. №32. Р.33613-33622.

16.  Sgier D, Zuberbuehler K, Pfaffen S, Neri D. Isolation and characterization of an inhibitory human monoclonal antibody specific to the urokinase-type plasminogen activator, uPA // Protein Eng Des Sel., 2010. Vol.23. №4. P.261-2699.

17.  Zagouri F., Sergentanis Th., Zografos G. Precursors and preinvasive lesions of the breast: the role of molecular prognostic markers in the diagnostic and therapeutic dilemma // World J. Surg. Oncol., 2007. Vol.5. P.57.